Maklumkan, Perkasa, Sambung

Pada masa lalu kanser jenis yang sama sering dirawat dengan cara yang sama. Walau bagaimanapun, tidak semua kanser akan bertindak balas terhadap rawatan yang sama. Kami kini memahami bahawa walaupun kanser jenis yang sama boleh menjadi sangat berbeza dan memerlukan ubat yang berbeza. Ini selalunya disebabkan oleh genetik mereka. Berbekalkan pengetahuan ini, saintis mungkin dapat melihat apakah perbezaan ini, dan ubat mana yang paling berkesan. Baru-baru ini mengkaji meneroka rawatan berpotensi dipanggil APR-246 dalam kanser sukar dirawat yang mengandungi mutasi genetik tertentu.

Bagaimanakah APR-246 berfungsi?

APR-246 berfungsi dengan mengikat a protein soya dipanggil p53. p53 memastikan sel membahagi dan mati apabila ia sepatutnya dan membaiki diri apabila diperlukan. Ia juga merupakan mutasi genetik yang paling biasa dilihat dalam kanser, yang tidak menghairankan memandangkan peranannya dalam mengawal kelangsungan hidup sel. p53 boleh diubah dengan cara yang berbeza. Biasanya mutasi mengakibatkan perubahan kecil pada protein yang menghalangnya daripada berfungsi dengan baik. APR-246 mengikat p53 bermutasi dan mengubahnya supaya ia berfungsi semula. Ia telah diuji dalam beberapa kanser dalam ujian klinikal, namun tidak mungkin untuk meramalkan siapa yang akan bertindak balas terhadap ubat tersebut. Mampu meramalkan siapa yang akan bertindak balas kepada APR-246 boleh membantu mengarahkan ujian klinikal masa hadapan.

A kertas baru-baru ini oleh kumpulan penyelidikan yang sama menemui hubungan antara p53 dan kanser dengan pemanjangan telomer (ALT) alternatif. Mereka menyiasat perkara ini dengan lebih lanjut untuk melihat sama ada kanser dengan ALT bertindak balas dengan baik kepada APR-246.

Apakah Pemanjangan Alternatif Telomeres?

Sel normal mempunyai bilangan kali terhad ia boleh membahagi. Had ini disebabkan oleh telomer. Telomer berada di hujung kromosom (struktur yang membawa maklumat genetik kita). Bayangkan mereka seperti penutup plastik di hujung tali kasut, tetapi tali kasut adalah maklumat genetik kita. Setiap kali sel membahagi telomer memendek. Apabila telomer menjadi terlalu pendek sel akan berhenti membahagi. Ini adalah cara mengawal sel dan menghentikannya daripada membahagi selama-lamanya. Sel-sel kanser boleh mengatasi ini dan boleh terus membahagi. Satu cara mereka mencapai ini adalah melalui proses yang dipanggil ALT yang mengekalkan panjang telomere supaya sel-sel kanser boleh membahagi selama-lamanya. Ia tidak difahami sepenuhnya bagaimana ALT berlaku, tetapi ia sering dilihat bersama mutasi p53. ALT dilihat dalam beberapa jenis kanser termasuk dalam beberapa osteosarcomas (OS).

Apa yang dilakukan oleh penyelidik?

Para penyelidik menyiasat sama ada memulihkan fungsi p53 dalam sel kanser dengan APR-246 mengganggu ALT dan menyebabkan kematian sel kanser.

Mereka menguji panel garisan sel kanser ALT (sel kanser manusia yang ditanam di makmal) dengan mutasi p53. Ini termasuk beberapa baris sel OS yang berbeza. Mereka merawat garisan sel dengan APR-246 dan membandingkannya dengan garis sel kanser yang tidak mempunyai ALT (T+) tetapi masih mempunyai mutasi p53. Secara amnya, sel-sel kanser ALT lebih sensitif terhadap ubat daripada sel T+. Ini termasuk beberapa barisan sel OS. Ini menunjukkan bahawa memulihkan p53 dalam sel kanser ALT boleh mengganggu mekanisme ALT yang mengakibatkan kematian sel kanser. 

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa salah satu talian sel OS ALT yang diuji tidak bertindak balas kepada APR-246. Seperti yang dibincangkan sebelum ini, terdapat banyak jenis mutasi p53. Sesetengah mutasi boleh mengakibatkan p53 tidak berfungsi dan yang lain boleh mengakibatkan tiada p53 langsung. Talian sel OS yang tidak bertindak balas kepada APR-246 mempunyai mutasi yang akan mengakibatkan tiada p53 dibuat. Para penyelidik menambah p53 mutan yang APR-246 boleh mengikat kembali ke dalam talian sel. Sel-sel kemudiannya menjadi lebih sensitif kepada APR-246. Begitu juga, apabila mereka mengurangkan p53 dalam barisan sel ALT yang lain, sel menjadi tahan terhadap ubat. Ini menunjukkan bahawa APR-246 hanya berfungsi dalam talian sel ALT di mana fungsi p53 boleh dipulihkan.  

Bolehkah APR-246 mengatasi rintangan kemoterapi?

mutasi p53 dalam kanser telah dikaitkan dengan kanser yang tidak bertindak balas kepada kemoterapi Oleh itu, para penyelidik menyiasat sama ada APR-246 boleh membuat kanser sensitif kepada kemoterapi semula. Mereka mula-mula melihat garisan sel kanser dan mendapati bahawa menggabungkan APR-246 dan ubat kemoterapi irinotecan mempunyai kesan yang lebih besar dalam kanser ALT daripada kanser T+. Para penyelidik kemudian melihat gabungan ubat yang sama dalam model xenograf tetikus (model tetikus yang mengandungi sel kanser manusia). Para penyelidik memilih kanser yang mereka tahu akan berkembang secara progresif dalam model xenograf. Ini tidak termasuk OS. Dengan sendirinya, APR-246 dan irinotecan mempunyai sedikit kesan. Walau bagaimanapun, apabila digabungkan ia menyebabkan sel kanser berhenti membahagi dan mati dalam model tetikus ALT. Ia tidak mempunyai kesan ini dalam model tetikus T+. Ini menunjukkan bahawa melalui APR-246 mengaktifkan semula p53, kanser ALT menjadi responsif kepada ubat kemoterapi.  

Masa depan APR-246

Jadi, apakah maksud keputusan ini untuk rawatan kanser? Kami sedang menuju ke arah masa depan di mana ubat direka untuk mutasi tertentu dan bukannya jenis kanser. berkemungkinan begitu APR-246 boleh mengurangkan ketahanan terhadap kemoterapi pada penghidap kanser ALT. Walaupun mereka tidak mempunyai model haiwan OS, semua kecuali satu baris sel OS sensitif kepada APR-246. Kita mesti mencari ubat untuk kes OS yang tidak bertindak balas terhadap kemoterapi. Oleh kerana mutasi p53 adalah perkara biasa dalam OS (adalah dianggap bahawa sekurang-kurangnya 1 dalam setiap 2 kes OS mempunyai mutasi p53) APR-246 mungkin merupakan pilihan rawatan yang berpotensi yang patut disiasat lebih lanjut. Penyelidikan ini di peringkat awal tetapi ada harapan bahawa APR-246 adalah calon untuk mengatasi rintangan kemoterapi. Para penyelidik berharap akhirnya menguji APR-246 dalam ujian klinikal ke atas kanser yang sepatutnya bertindak balas terhadapnya.

Melawat kami Kit alat percubaan klinikal untuk mengetahui lebih lanjut tentang pembangunan ubat dan ujian klinikal.