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अतीत में एक ही प्रकार के कैंसर का अक्सर एक ही तरह से इलाज किया जाता था। हालांकि, सभी कैंसर एक ही उपचार का जवाब नहीं देंगे। अब हम समझते हैं कि एक ही प्रकार के कैंसर भी बहुत भिन्न हो सकते हैं और उन्हें विभिन्न दवाओं की आवश्यकता होती है। यह अक्सर उनके आनुवंशिकी के कारण होता है। इस ज्ञान से लैस वैज्ञानिक यह देखने में सक्षम हो सकते हैं कि ये अंतर क्या हैं, और कौन सी दवाएं सबसे अच्छा काम करेंगी। हाल ही में अध्ययन विशिष्ट आनुवंशिक उत्परिवर्तन वाले कठिन-से-इलाज वाले कैंसर में APR-246 नामक एक संभावित उपचार की खोज की।

एपीआर-246 कैसे काम करता है?

APR-246 a . से जुड़कर काम करता है प्रोटीन p53 कहा जाता है। p53 सुनिश्चित करता है कि कोशिकाएं विभाजित हों और जब उन्हें चाहिए तब मर जाएं और जरूरत पड़ने पर खुद की मरम्मत करें। यह सबसे आम अनुवांशिक उत्परिवर्तन भी है कैंसर, जो कोशिका अस्तित्व को विनियमित करने में इसकी भूमिका को देखते हुए आश्चर्यजनक नहीं है। p53 को विभिन्न तरीकों से उत्परिवर्तित किया जा सकता है। आम तौर पर उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप प्रोटीन में एक छोटा सा परिवर्तन होता है जो इसे ठीक से काम करने से रोकता है। APR-246 उत्परिवर्तित p53 से जुड़ता है और इसे रूपांतरित करता है ताकि यह फिर से कार्यात्मक हो जाए। नैदानिक ​​​​परीक्षणों में कई कैंसर में इसका परीक्षण किया गया है, हालांकि यह भविष्यवाणी करना संभव नहीं है कि दवा का जवाब कौन देगा। भविष्यवाणी करने में सक्षम होने के कारण एपीआर -246 का जवाब कौन देगा, भविष्य में नैदानिक ​​​​परीक्षणों को प्रत्यक्ष करने में मदद मिल सकती है।

A हाल ही में कागज इसी शोध समूह द्वारा p53 और कैंसर के बीच एक कड़ी को टेलोमेरेस (ALT) के वैकल्पिक लम्बाई के साथ पाया गया। उन्होंने यह देखने के लिए आगे की जांच की कि क्या एएलटी वाले कैंसर ने एपीआर -246 को अच्छी प्रतिक्रिया दी है।

टेलोमेरेस की वैकल्पिक लंबाई क्या है?

सामान्य कोशिकाओं में सीमित संख्या में वे विभाजित हो सकते हैं। यह सीमा टेलोमेरेस के कारण होती है। टेलोमेरेस गुणसूत्रों के सिरों पर होते हैं (संरचनाएं जो हमारी अनुवांशिक जानकारी लेती हैं)। एक फावड़े के अंत में प्लास्टिक की टोपी की तरह उनकी कल्पना करें, लेकिन जूते का फीता हमारी आनुवंशिक जानकारी है। हर बार जब कोई कोशिका विभाजित होकर टेलोमेरेस को छोटा करती है। जब टेलोमेर बहुत छोटा हो जाता है तो एक कोशिका विभाजित होना बंद कर देती है। यह कोशिकाओं को विनियमित करने और उन्हें हमेशा के लिए विभाजित होने से रोकने का एक तरीका है। कैंसर कोशिकाएं इसे दूर कर सकती हैं और विभाजित होना जारी रख सकती हैं। इसे प्राप्त करने का एक तरीका एएलटी नामक एक प्रक्रिया के माध्यम से होता है जो टेलोमेर की लंबाई को बनाए रखता है ताकि कैंसर कोशिकाएं अनिश्चित काल तक विभाजित हो सकें। यह पूरी तरह से समझा नहीं गया है कि ALT कैसे होता है, लेकिन इसे अक्सर p53 उत्परिवर्तन के साथ देखा जाता है। ऑस्टियोसारकोमा (ओएस) सहित कई प्रकार के कैंसर में एएलटी देखा जाता है।

शोधकर्ताओं ने क्या किया?

शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या APR-53 के साथ कैंसर कोशिकाओं में p246 के कार्य को बहाल करने से ALT बाधित हुआ और कैंसर कोशिकाओं की मृत्यु हुई।

उन्होंने p53 म्यूटेशन के साथ ALT कैंसर सेल लाइन्स (मानव कैंसर कोशिकाएं जो एक प्रयोगशाला में उगाई जाती हैं) के एक पैनल का परीक्षण किया। इसमें कुछ अलग OS सेल लाइनें शामिल थीं। उन्होंने APR-246 के साथ सेल लाइनों का इलाज किया और उनकी तुलना कैंसर सेल लाइनों से की, जिनमें ALT (T+) नहीं था, लेकिन फिर भी p53 म्यूटेशन था। आम तौर पर, एएलटी कैंसर कोशिकाएं टी + कोशिकाओं की तुलना में दवा के प्रति अधिक संवेदनशील होती हैं। इसमें कुछ OS सेल लाइनें शामिल हैं। इससे पता चलता है कि ALT कैंसर कोशिकाओं में p53 को बहाल करने से ALT तंत्र बाधित हो सकता है जिसके परिणामस्वरूप कैंसर कोशिका मृत्यु हो सकती है। 

यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि परीक्षण की गई OS ALT सेल लाइनों में से एक ने APR-246 का जवाब नहीं दिया। जैसा कि पहले चर्चा की गई है, p53 उत्परिवर्तन कई प्रकार के होते हैं। कुछ उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप एक गैर-कार्यशील p53 हो सकता है और अन्य के परिणामस्वरूप कोई p53 बिल्कुल भी नहीं हो सकता है। OS सेल लाइन जिसने APR-246 का जवाब नहीं दिया, उसमें एक उत्परिवर्तन था जिसके परिणामस्वरूप कोई p53 नहीं बनाया जाएगा। शोधकर्ताओं ने एक उत्परिवर्ती p53 जोड़ा जिसे APR-246 वापस सेल लाइन में बाँध सकता है। कोशिकाएं तब APR-246 के प्रति अधिक संवेदनशील हो गईं। इसी तरह, जब उन्होंने अन्य एएलटी सेल लाइनों में p53 को कम किया तो कोशिकाएं दवा के लिए प्रतिरोधी बन गईं। यह दर्शाता है कि APR-246 केवल ALT सेल लाइनों में काम करता है जहाँ p53 फ़ंक्शन को पुनर्स्थापित किया जा सकता है।  

क्या APR-246 कीमोथेरेपी प्रतिरोध को दूर कर सकता है?

कैंसर में p53 उत्परिवर्तन को कैंसर से जोड़ा गया है जो कीमोथेरेपी का जवाब नहीं दे रहा है इसलिए, शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या APR-246 कैंसर को फिर से कीमोथेरेपी के प्रति संवेदनशील बना सकता है। उन्होंने पहले कैंसर सेल लाइनों को देखा और पाया कि एपीआर -246 और कीमोथेरेपी दवा इरिनोटेकन के संयोजन से टी + कैंसर की तुलना में एएलटी कैंसर में अधिक प्रभाव पड़ा। शोधकर्ताओं ने तब माउस ज़ेनोग्राफ़्ट मॉडल (मानव कैंसर कोशिकाओं वाले माउस मॉडल) में दवाओं के समान संयोजन को देखा। शोधकर्ताओं ने ऐसे कैंसर को चुना जिन्हें वे जानते थे कि एक्सनोग्राफ़्ट मॉडल में उत्तरोत्तर वृद्धि होगी। इसमें ओएस शामिल नहीं था। अपने आप में, APR-246 और irinotecan का बहुत कम प्रभाव था। हालांकि, संयुक्त होने पर उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को विभाजित करना बंद कर दिया और एएलटी माउस मॉडल में मर गए। टी + माउस मॉडल में इसका प्रभाव नहीं था। इससे पता चलता है कि APR-246 के माध्यम से p53 को पुन: सक्रिय करने से ALT कैंसर कीमोथेरेपी दवा के प्रति उत्तरदायी हो गया।  

APR-246 . का भविष्य

तो, कैंसर के इलाज के लिए इन परिणामों का क्या अर्थ है? हम एक ऐसे भविष्य की ओर बढ़ रहे हैं जहां दवाओं को कैंसर के प्रकार के बजाय एक विशिष्ट उत्परिवर्तन के लिए डिज़ाइन किया गया है। यह संभव है कि अप्रैल-246 एएलटी कैंसर वाले लोगों में कीमोथेरेपी के प्रतिरोध को कम कर सकता है। हालाँकि उनके पास OS पशु मॉडल नहीं था, लेकिन सभी OS सेल लाइनों में से एक APR-246 के प्रति संवेदनशील थी। हमें ओएस के मामलों के लिए दवाएं ढूंढनी चाहिए जो कीमोथेरेपी का जवाब नहीं देती हैं। चूंकि OS में p53 उत्परिवर्तन सामान्य हैं (ऐसा माना जाता है कि OS के प्रत्येक 1 मामलों में से कम से कम 2 में p53 उत्परिवर्तन होता है) एपीआर-246 एक संभावित उपचार विकल्प हो सकता है जो आगे की जांच के लायक है। यह शोध अपने शुरुआती चरण में है लेकिन उम्मीद है कि एपीआर-246 कीमोथेरेपी प्रतिरोध को दूर करने के लिए एक उम्मीदवार है। शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि अंततः कैंसर पर नैदानिक ​​​​परीक्षणों में एपीआर -246 का परीक्षण किया जाएगा, जो इसका जवाब देना चाहिए।

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