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En el pasado, los cánceres del mismo tipo a menudo se trataban de la misma manera. Sin embargo, no todos los cánceres responderían al mismo tratamiento. Ahora entendemos que incluso los cánceres del mismo tipo pueden ser muy diferentes y necesitan diferentes medicamentos. Esto se debe a menudo a su genética. Armados con este conocimiento, los científicos pueden ver cuáles son estas diferencias y qué medicamentos funcionarían mejor. Un reciente estudio exploró un tratamiento potencial llamado APR-246 en cánceres difíciles de tratar que contienen mutaciones genéticas específicas.

¿Cómo funciona APR-246?

APR-246 funciona uniéndose a un proteína llamado p53. p53 asegura que las células se dividan y mueran cuando deberían y se reparen cuando sea necesario. También es la mutación genética más común que se observa en las células cancerígenas, lo cual no es sorprendente considerando su papel en la regulación de la supervivencia celular. p53 se puede mutar de diferentes maneras. Normalmente, la mutación da como resultado un pequeño cambio en la proteína que impide que funcione correctamente. APR-246 se une a p53 mutado y lo transforma para que vuelva a ser funcional. Se ha probado en varios tipos de cáncer en ensayos clínicos, sin embargo, no es posible predecir quién responderá al fármaco. Ser capaz de predecir quién responderá a APR-246 podría ayudar a dirigir futuros ensayos clínicos.

A documento reciente por el mismo grupo de investigación encontró un vínculo entre p53 y cánceres con alargamiento alternativo de los telómeros (ALT). Investigaron esto más a fondo para ver si los cánceres con ALT respondían bien a APR-246.

¿Qué es el Alargamiento Alternativo de Telómeros?

Las células normales tienen un número limitado de veces que pueden dividirse. Este límite es causado por los telómeros. Los telómeros están en los extremos de los cromosomas (estructuras que transportan nuestra información genética). Imagínalos como las tapas de plástico al final de un cordón de zapato, pero el cordón de zapato es nuestra información genética. Cada vez que una célula se divide, los telómeros se acortan. Cuando el telómero se vuelve demasiado corto, una célula deja de dividirse. Esta es una forma de regular las células y evitar que se dividan para siempre. Las células cancerosas pueden superar esto y pueden continuar dividiéndose. Una forma en que logran esto es a través de un proceso llamado ALT que mantiene la longitud de los telómeros para que las células cancerosas puedan dividirse indefinidamente. No se comprende completamente cómo se produce la ALT, pero a menudo se observa junto con la mutación p53. La ALT se observa en varios tipos de cáncer, incluso en algunos osteosarcomas (OS).

¿Qué hicieron los investigadores?

Los investigadores investigaron si la restauración de la función de p53 en las células cancerosas con APR-246 alteraba la ALT y provocaba la muerte de las células cancerosas.

Probaron un panel de líneas celulares de cáncer ALT (células cancerosas humanas que se cultivan en un laboratorio) con mutaciones de p53. Esto incluía algunas líneas celulares de SO diferentes. Trataron las líneas celulares con APR-246 y las compararon con líneas celulares de cáncer que no tenían ALT (T+) pero aún tenían una mutación p53. En general, las células cancerosas ALT fueron más sensibles al fármaco que las células T+. Esto incluye algunas de las líneas celulares del sistema operativo. Esto sugiere que la restauración de p53 en las células cancerosas ALT puede alterar el mecanismo ALT y provocar la muerte de las células cancerosas. 

Es importante tener en cuenta que una de las líneas celulares OS ALT probadas no respondió a APR-246. Como se discutió anteriormente, hay muchos tipos de mutación de p53. Algunas mutaciones pueden dar como resultado una p53 que no funciona y otras pueden dar como resultado que no haya p53 en absoluto. La línea celular del sistema operativo que no respondió a APR-246 tenía una mutación que daría como resultado que no se produjera p53. Los investigadores agregaron un p53 mutante que APR-246 podría volver a unir a la línea celular. Luego, las células se volvieron más sensibles a APR-246. De manera similar, cuando redujeron p53 en otras líneas celulares de ALT, las células se volvieron resistentes al fármaco. Esto demuestra que APR-246 solo funciona en líneas celulares ALT donde se puede restaurar la función p53.  

¿Puede APR-246 superar la resistencia a la quimioterapia?

Las mutaciones de p53 en el cáncer se han relacionado con que el cáncer no responda a la quimioterapia. Por lo tanto, los investigadores investigaron si APR-246 podría volver a hacer que un cáncer fuera sensible a la quimioterapia. Primero observaron las líneas de células cancerosas y descubrieron que la combinación de APR-246 y el fármaco de quimioterapia irinotecán tenía un mayor efecto en los cánceres ALT que en los cánceres T+. Luego, los investigadores observaron la misma combinación de medicamentos en modelos de xenoinjerto de ratón (modelos de ratón que contienen células cancerosas humanas). Los investigadores eligieron cánceres que sabían que crecerían progresivamente en los modelos de xenoinjerto. Esto no incluía el sistema operativo. Por sí solos, APR-246 e irinotecán tuvieron poco efecto. Sin embargo, cuando se combinaron hicieron que las células cancerosas dejaran de dividirse y murieran en los modelos de ratón ALT. No tuvo este efecto en los modelos de ratones T+. Esto sugiere que a través de la reactivación de p246 por parte de APR-53, los cánceres de ALT respondieron al fármaco de quimioterapia.  

El futuro de APR-246

Entonces, ¿qué significan estos resultados para el tratamiento del cáncer? Avanzamos hacia un futuro en el que los medicamentos están diseñados para una mutación específica en lugar de un tipo de cáncer. Es posible que ABR-246 puede reducir la resistencia a la quimioterapia en personas con cánceres ALT. Aunque no tenían un modelo animal OS, todas menos una de las líneas celulares OS eran sensibles a APR-246. Debemos encontrar fármacos para los casos de SG que no responden a la quimioterapia. Como las mutaciones de p53 son comunes en OS (se cree que al menos 1 de cada 2 casos de OS tienen una mutación p53) APR-246 puede ser una posible opción de tratamiento que vale la pena investigar más a fondo. Esta investigación se encuentra en sus primeras etapas, pero existe la esperanza de que APR-246 sea un candidato para superar la resistencia a la quimioterapia. Los investigadores esperan eventualmente probar APR-246 en ensayos clínicos sobre cánceres que deberían responder a él.

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