Μια πρόσφατη μελέτη έχει εντοπίσει έναν νέο πιθανό στόχο φαρμάκου για τη θεραπεία του οστεοσαρκώματος (OS). Αν και η έρευνα βρίσκεται στα αρχικά της στάδια, δείχνει πώς η κατανόησή μας για το λειτουργικό σύστημα αυξάνεται και ανοίγει νέες πόρτες σε καλύτερες θεραπείες.

Ανακαλύπτοντας νέους στόχους για τα ναρκωτικά

Μία από τις πιο κοινές γενετικές μεταλλάξεις που εντοπίζονται στο OS είναι στο γονίδιο RB1. RB1 παρέχει οδηγίες για την κατασκευή του πρωτεΐνη RB. Το RB είναι α όγκος καταπιεστής. Αυτό σημαίνει ότι είναι βασικός παράγοντας στη ρύθμιση των κυτταρικών οδών που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, την κυτταρική διαίρεση και τον κυτταρικό θάνατο. Όταν μεταλλάσσεται συχνά χάνει τη λειτουργία του. Στο λειτουργικό σύστημα αυτό σχετίζεται με το Καρκίνος εξάπλωση και χειρότερα αποτελέσματα των ασθενών. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο το RB1 Η μετάλλαξη οδηγεί σε κακά αποτελέσματα είναι ασαφές. Οι επιστήμονες εργάζονται για να κατανοήσουν τι συμβαίνει όταν το RB σταματά να λειτουργεί και εάν οι αλλαγές θα μπορούσαν να στοχευθούν με φάρμακα.

Η πρωτεΐνη UHRF1 είναι γνωστό ότι είναι ιδιαίτερα δραστική σε καρκίνους που δεν έχουν λειτουργία RB. Οι οδοί RB ρυθμίζουν το UHRF1 στο κύτταρο. Συνολικά αυτό έκανε την UHRF1 μια ελκυστική πρωτεΐνη για μελέτη ως πιθανό νέο στόχο φαρμάκου.

UHRF1 στο οστεοσάρκωμα

Για να προσδιορίσουν εάν το UHRF1 οδηγούσε την εξέλιξη του λειτουργικού συστήματος (ανάπτυξη και εξάπλωση), οι ερευνητές εξέτασαν πρώτα τα επίπεδα του UHRF1 στο ανθρώπινο λειτουργικό σύστημα. Εξετάστηκαν 88 δείγματα OS και συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα των ασθενών. Τα υψηλά επίπεδα UHRF1 συσχετίστηκαν με χειρότερα αποτελέσματα. Αυτό υποδηλώνει ότι θα μπορούσε να εμπλέκεται στην εξέλιξη του λειτουργικού συστήματος.

Η επόμενη ερώτηση που έκαναν οι επιστήμονες ήταν τι έκανε το UHRF1 στα καρκινικά κύτταρα; Για να το εκτιμήσουν αυτό, εξέτασαν κυτταρικές σειρές OS (κύτταρα που αναπτύχθηκαν σε εργαστήριο). Χρησιμοποιώντας το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR, κατάφεραν να αφαιρέσουν το UHRF1 σε ορισμένες από τις κυτταρικές σειρές και να ελέγξουν πώς αυτό τους επηρέασε. Τα κύτταρα λειτουργικού συστήματος χωρίς UHRF1 δεν αναπτύχθηκαν ή διαιρέθηκαν τόσο πολύ όσο τα κύτταρα με UHRF1.

Στη συνέχεια, εξέτασαν μοντέλα ποντικιών όπου το UHFR1 μπορούσε να απενεργοποιηθεί σε ένα συγκεκριμένο σημείο. Στα ποντίκια έγινε ένεση με κύτταρα OS. Οι όγκοι σχηματίστηκαν σε διάστημα μιας εβδομάδας και στη συνέχεια το UHRF1 απενεργοποιήθηκε σε μερικά από τα ποντίκια. Οι όγκοι στους οποίους απενεργοποιήθηκε το UHRF1 αυξήθηκαν πιο αργά.

Η μείωση του UHRF1 επιβραδύνει την ανάπτυξη τόσο των κυττάρων του λειτουργικού συστήματος όσο και των μοντέλων λειτουργικού συστήματος ποντικιού. Συνολικά αυτό υποδηλώνει ότι το UHRF1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη του λειτουργικού συστήματος.

UHRF1 Ρόλος σε μετάσταση

Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν τον ρόλο του UHRF1 στη μετάσταση. Για να εξαπλωθεί ο καρκίνος, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να μπορούν να μεταναστεύουν (κινούνται) και να εισβάλλουν στις γύρω δομές. Παρόμοια με το παραπάνω πείραμα, εξέτασαν τόσο σειρές κυττάρων λειτουργικού συστήματος όσο και μοντέλα ποντικιών. Στις κυτταρικές σειρές, βρήκαν ότι κύτταρα χωρίς UHRF1 είχαν μειωμένη μετανάστευση και εισβολή. Όταν η λειτουργία UHRF1 αποκαταστάθηκε σε αυτά τα κύτταρα, η μετανάστευση αυξήθηκε.

Στη συνέχεια, τα μοντέλα ποντικιών εγχύθηκαν με κύτταρα OS για να διαπιστωθεί εάν ο καρκίνος εξαπλώθηκε. Όλα τα ποντίκια στα οποία έγινε ένεση με κύτταρα UHRF1 OS ανέπτυξαν μετάσταση στους πνεύμονες (4 στα 4 ποντίκια). Ενώ μόνο 3 από τα 5 ποντίκια στα οποία έγινε ένεση με κύτταρα χωρίς UHRF1 ανέπτυξαν μετάσταση στους πνεύμονες.

Περαιτέρω πειράματα έδειξαν επίσης ότι το UHRF1 εμπλέκεται στην αγγειογένεση. Η αγγειογένεση είναι μια διαδικασία στο σώμα που δημιουργεί νέα αιμοφόρα αγγεία. Τα νέα αιμοφόρα αγγεία αυξάνουν την παροχή αίματος, έτσι τα καρκινικά κύτταρα έχουν το οξυγόνο και τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζονται για να επιβιώσουν, να αναπτυχθούν και να εξαπλωθούν.

Συνολικά αυτό έδειξε ότι το UHRF1 μπορεί να εμπλέκεται στη μετανάστευση κυττάρων, την εισβολή και την αγγειογένεση που θα μπορούσε να οδηγήσει σε εξάπλωση του OS σε άλλα μέρη του σώματος.

UHRF1 σε λειτουργικό σύστημα με μεταλλάξεις RB1.

Οπλισμένοι με τη γνώση ότι το UHRF1 θα μπορούσε να οδηγήσει στην εξέλιξη του καρκίνου με πολλούς διαφορετικούς τρόπους, οι ερευνητές εξέτασαν στη συνέχεια ένα μοντέλο ποντικιού που μιμείται το ανθρώπινο λειτουργικό σύστημα με RB1 μεταλλάξεις. Οι ερευνητές είδαν ότι η απώλεια του RB1 οδήγησε σε μειωμένη επιβίωση και ανάπτυξη όγκου στα μοντέλα ποντικών σε σύγκριση με αυτά με το RB1 γονίδιο. Ωστόσο, όταν το UHRF1 απενεργοποιήθηκε σε ποντίκια χωρίς RB1 είχαν πολύ καλύτερα αποτελέσματα και λιγότερη εξάπλωση του καρκίνου. Στην πραγματικότητα, η εξέλιξη του καρκίνου ήταν παρόμοια με τα ποντίκια που είχαν λειτουργική λειτουργία RB1.  Αυτό δείχνει ότι UHRF1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη και εξάπλωση του ΛΣ με RB1 μεταλλάξεις.

Το μέλλον

Αυτή η μελέτη υποδηλώνει ότι το UHRF1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου. Αυτό ήταν ιδιαίτερα έντονο σε μοντέλα ποντικιών OS όπου RB1 δεν ήταν ενεργός. Οπως και RB1 παρατηρούνται μεταλλάξεις στο OS, ο αποκλεισμός της δραστηριότητας του UHRF1 θα μπορούσε να είναι μια πιθανή θεραπευτική επιλογή.

Αυτή είναι μόνο μία από τις μελέτες που καταδεικνύουν την πρόοδο που σημειώνεται στην κατανόηση του ΛΣ. Είναι συναρπαστικό να βλέπουμε νέες έρευνες και πιθανούς στόχους φαρμάκων που θα μπορούσαν να διερευνηθούν περαιτέρω ως επιλογές θεραπείας.

επισκεφθείτε μας Εργαλειοθήκη κλινικών δοκιμών για να μάθετε περισσότερα σχετικά με την ανακάλυψη και την ανάπτυξη φαρμάκων.